Telomere

Cromosomi umani (grigi) con telomeri marcati alle estremità (bianchi)

I telomeri ( gr. Τέλος télos "fine" e μέρος méros "parte") sono le estremità di cromosomi lineari costituiti da DNA ripetitivo e proteine associate . La sequenza ripetuta (sequenza di ripetizione ) e causata da questa lunghezza di ripetizione sono simili in organismi diversi, spesso la stessa. Nei vertebrati, gli “esanucleotidi”, cioè sei nucleotidi , si ripetono diverse migliaia di volte con la sequenza 5'– TTAGGG - 3 '. I telomeri sono di conseguenza lunghi diverse kilobase paia (kbp). Come elementi strutturali essenziali, questi pezzi terminali stabilizzano il tuo cromosoma. Anche la struttura secondaria piegata del DNA dei telomeri è importante per l' effetto di stabilizzazione .

Struttura dei telomeri

I telomeri si trovano all'estremità di ciascun braccio cromosomico. L'estremità del telomero si allontana in un loop e continua ad inserirsi centralmente sul telomero, chiamato "T-loop", in modo che non ci sia estremità libera dell'elica

I cromosomi di molti eucarioti hanno un tipico motivo ricco di timina e guanina , che si presume formi una quadrupla elica . Innanzitutto il filo sovrapposto di 3 'si accoppia con se stesso e forma doppi legami GG anormali. Questo doppio filamento si accoppia di nuovo con se stesso e forma così la quadrupla elica in cui le guanine formano i cosiddetti legami di Hoogsteen . La sequenza del DNA dei telomeri è riconosciuta e legata dal complesso proteico legante il DNA Shelterin . Il complesso proteico consente alla cellula di distinguere l'estremità cromosomica naturale dai filamenti di DNA rotti. Citologicamente, i telomeri appartengono all'eterocromatina a causa del loro confezionamento stretto .

L'unità ripetitiva 5'– TTAGGG - 3 'conosciuta dai vertebrati è stata trovata anche nel metazoa originale : in spugne , cnidari , meduse a pettine e animali piatti . Ecco perché questa unità di sequenza conservata rappresenta il motivo telomerico originale e lo stesso motivo telomerico è mostrato anche sui cromosomi umani. Anche i telomeri negli insetti sono stati ben studiati.

Telomeri in replicazione

Organismi con telomerasi

Successivo allungamento dei telomeri di un cromatide da parte di una telomerasi.

Con ogni divisione cellulare , i telomeri si accorciano, come (normale) DNA polimerasi può non allegare il successivo filamento . La telomerasi compensa l'accorciamento del DNA finisce. Questo enzima è un complesso RNA - proteina che funziona come una trascrittasi inversa specializzata . Per fare ciò, aggiunge unità di ripetizione ricche di G all'estremità 3'-OH, il cui modello di RNA si trova nella telomerasi stessa. "Funziona come costruire un ponte, che è guidato da una struttura autoportante". Quindi il filo di DNA si piega e forma accoppiamenti di base GG anomali con se stesso. Da questo punto, la primasi dell'RNA e la DNA polimerasi possono riempire il filamento successivo (chiamato anche filamento inverso discontinuo).

Tuttavia, è anche possibile che la telomerasi si attacchi all'estremità 3'-OH del filo successivo (vedi Fig.), Dopodiché i telomeri si estendono su questo senza il coinvolgimento del filo principale .

La telomerasi è principalmente attiva negli eucarioti unicellulari ( protozoi ). Negli organismi multicellulari superiori, tuttavia, l'enzima viene utilizzato solo in cellule molto specifiche dopo lo stadio embrionale :

• nelle cellule della linea germinale ,
• nelle cellule che devono dividersi molto spesso, come le cellule staminali (ad esempio nel midollo osseo ) e le cellule immunitarie ,
• fino al 94% di tutte le cellule tumorali in proliferazione .

L' attività enzimatica della telomerasi può essere determinata utilizzando il metodo TRAP .

Se la lunghezza dei telomeri scende al di sotto di un minimo critico di circa 4 kbp, la cellula non può più dividersi. Quindi si verifica spesso la morte cellulare programmata ( apoptosi ) o un arresto permanente della crescita ( senescenza ). La durata della vita della cellula, che è limitata di conseguenza, è intesa come un meccanismo per la soppressione del tumore . Se le cellule continuano a dividersi nonostante i telomeri accorciati, come in alcune cellule cancerose , i cromosomi perdono la loro stabilità . Tuttavia, è stato dimostrato nei topi knock-out che rimangono vitali per diverse generazioni senza telomerasi. Si ritiene che i telomeri possano essere riparati anche attraverso eventi di ricombinazione; questo non è stato ancora chiarito nei mammiferi.

Organismi senza telomerasi

I cinque cromosomi di politene lunghi di Drosophila hydei (1n = 6) hanno mostrato grandi strutture terminali al microscopio elettronico. Queste regioni compatte sono state considerate come la "manifestazione morfologica dei telomeri postulati". È stata una sorpresa apprendere che la mosca del modello genetico non ha affatto una telomerasi. Le estremità dei cromosomi di Drosophila melanogaster sono costituite da ripetizioni di retrotrasposoni specializzati . La lunghezza di tali telomeri è garantita dalla trasposizione . Nei telomeri dei cromosomi politenici di D. melanogaster , si possono distinguere tre regioni di retrotrasposone, vale a dire (1) cap, (2) HeT-A / TAHRE / TART e (3) TAS ripetitivo. Ciascuna delle tre regioni lega le proprie proteine; i tre domini non si sovrappongono. I telomeri di questo moscerino della frutta sono stati esaminati anche nei nuclei dell'interfase mitotica , cioè nel blastoderma sinciziale , in cui le divisioni avvengono in modo sincrono. Di particolare interesse erano i telomeri del cromosoma Y. Perché tranne che nella linea germinale maschile , la Drosophila-Y è completamente eterocromatica.

Oltre al moscerino della frutta, le zanzare hanno anche un meccanismo alternativo per estendere i loro telomeri, vale a dire la ricombinazione diseguale . È stato quindi suggerito che un antenato dei Ditteri avesse perso la telomerasi. Telomeri con unità ripetitive che differiscono da quelle degli organismi telomerasi sono stati trovati anche in diverse specie di coleotteri e Schnabelkerfen .

Mary-Lou Pardue ha spiegato che non fa differenza se i telomeri sono allungati dalla telomerasi o dalla retrotrasposizione. La trascrittasi inversa è coinvolta in entrambi i metodi enzimatici. Nel caso dei telomeri retroposon, l'intero RNA viene copiato come prodotto intermedio della trasposizione. La telomerasi funziona in modo più elegante perché copia solo l'unità di ripetizione telomerica dal suo modello di RNA.

Importanza dei telomeri

Quando Barbara McClintock e Hermann Joseph Muller hanno esaminato i cromosomi rotti, hanno capito quanto fossero importanti le estremità dei cromosomi lineari per la loro stabilità. I due vincitori del premio Nobel americano sono gli ideatori del termine e della parola telomer (greco per la parte finale). Oltre ai due telomeri, ogni cromosoma necessita di un centromero e di almeno un punto di partenza per la replicazione del DNA per sopravvivere nel nucleo di una cellula.

I telomeri proteggono entrambi i lati dei cromosomi lineari durante il ciclo cellulare e sono quindi importanti per tutti i processi biologici. Sono stati collegati all'invecchiamento delle cellule e alla loro immortalizzazione , nonché allo sviluppo del cancro .

Influssi

L'influenza dello stress cronico sull'accelerato accorciamento dei telomeri è mediata dall'equilibrio di nuove sostanze ( neurotrasmettitori ) dopamina e serotonina . Modesti cambiamenti nello stile di vita possono rallentare l'accorciamento dei telomeri.

Ricerca recente

Un esame del genoma dell'astronauta Scott Joseph Kelly , che è stato nello spazio per quasi un anno dal 2015 al 2016 , ha rilevato che le estremità dei telomeri di Scott erano diventate significativamente più lunghe nello spazio, ma sono tornate alla loro lunghezza originale immediatamente dopo il suo ritorno sulla Terra. . Lo scopo di questo fenomeno è finora sconosciuto.

Telomeropatia

Le mutazioni nei geni delle proteine ​​responsabili della protezione, del "mantenimento" e della riparazione dei telomeri producono telomeri significativamente accorciati. Ciò vale soprattutto per il complesso shelterine e il complesso telomerasi . Ciò si traduce in un pool significativamente ridotto di cellule staminali con una "qualità" rigenerativa inferiore, che innescano un gruppo di malattie croniche note come malattie dei telomeri o telomeropatie :

• Anemia aplastica con insufficienza midollare e pancitopenia
• Forme di sindrome mielodisplastica
• Fibrosi polmonare idiopatica
• cirrosi idiopatica del fegato
• Discheratosi congenita con numerosi sottotipi e diverse mutazioni di geni che codificano tutte per proteine ​​che hanno una funzione sui telomeri. La funzione e l'importanza dei telomeri e delle loro proteine ​​è stata riconosciuta solo attraverso lo sviluppo di questa sindrome.

Le telomeropatie sono geneticamente molto eterogenee con un'elevata variabilità nella penetranza .

Gli androgeni sono stati usati con successo per trattare l'insufficienza del midollo osseo già negli anni '60 . Esperimenti in vitro condotti su linfociti umani e cellule staminali ematopoietiche CD 34-positive umane mostrano che l'espressione genica degli androgeni per la telomerasi inversa - transferasi (TERT) e l' enzimatico possono aumentare l'attività della telomerasi. Nei topi con insufficienza telomerica, ciò può persino portare a un miglioramento ematologico e ad un aumento della lunghezza dei telomeri.

Un primo studio prospettico di fase 1/2 con la somministrazione dell'androgeno sintetico danazolo (800 mg al giorno per 24 mesi) è stato interrotto prematuramente a causa dell'effetto inaspettatamente forte, poiché l'endpoint primario era stato raggiunto in un'analisi ad interim in tutti e dodici pazienti che potevano essere valutati a quel punto, il danno ai telomeri non è aumentato ulteriormente. In undici pazienti, dopo 24 mesi di terapia, i telomeri erano anche più lunghi rispetto all'inizio (92%) con un allungamento medio di 386 paia di basi principalmente nel primo anno di trattamento. In 19 dei 24 pazienti (79%) che erano stati trattati per almeno tre mesi prima dell'interruzione dello studio, è stato riscontrato un miglioramento ematologico. Mentre 13 pazienti hanno richiesto trasfusioni di sangue regolari prima dell'inizio dello studio , questo era solo un paziente quando lo studio è stato interrotto.

Questo studio dà origine a uno studio controllato randomizzato più ampio , ma da questo piccolo studio con solo pochi partecipanti non è possibile derivare alcuna raccomandazione terapeutica per la pratica, poiché non è stato possibile registrare soprattutto rischi, effetti a lungo termine e avversi.

Fiction

Nel 1999 lo scrittore americano John Darnton ha trattato il tema dei telomeri nel suo romanzo Zwillingspark (The Experiment).

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