Eritromicina

Formula strutturale
Eritromicina A
Generale
Nome non proprietario	Eritromicina
altri nomi	6- (4-dimetilammino-3-idrossi-6-metil-ossan-2-il) ossi-14-etil-7,12,13-triidrossi-4- (5-idrossi-4-metossi-4,6- dimetil-ossan-2-il) -ossi-3,5,7,9,11,13-esametil-1-ossaciclotetradecan-2,10-dione ( IUPAC ) Erythromycinum ( latino )
Formula molecolare	C 37 H 67 NO 13
Breve descrizione	da bianco a giallo, solido cristallino
Identificatori esterni / banche dati
numero CAS 114-07-8 numero CE 204-040-1 Scheda informativa dell'ECHA 100.003.673 PubChem 12560 ChemSpider 12041 DrugBank DB00199 Wikidata Q213511
Informazioni sui farmaci
Codice ATC	J01 FA01 D10 AF02 S01 AA17
Classe di farmaci	macrolide antibiotico
Meccanismo di azione	Inibizione della sintesi proteica batterica
proprietà
Massa molare	733,93 g · mol -1
densità	1.209 g/cm 3
Punto di fusione	138 ° C (idrato) 190-193 ° C (anidro) 135-140 °C
p K S valore	8.6-8.8
solubilità	molto basso ( diminuisce all'aumentare della temperatura ) 2,0 g / l a 20 °C
Indice di rifrazione	1.535
istruzioni di sicurezza
Si prega di notare l'esenzione dall'obbligo di etichettatura per farmaci, dispositivi medici, cosmetici, alimenti e mangimi Etichettatura di pericolo GHS Pericolo Frasi H e P H: 317-334 P: 261-285
Dati tossicologici	9272 mg kg -1 ( DL 50 ,  ratto ,  orale ) 4600 mg kg -1 ( DL 50 ,  ratto ,  orale ) 426 mg kg -1 ( LD 50 ,  topo ,  iv ) 2580 mg kg -1 ( LD 50 ,  topo ,  orale ) 3018 mg kg -1 ( LD 50 ,  criceto ,  orale )
Per quanto possibile e consueto, vengono utilizzate unità SI . Salvo diversa indicazione, i dati forniti si applicano alle condizioni standard . Indice di rifrazione: linea Na-D , 20° C

L'eritromicina è una miscela di composti strutturalmente molto simili formati dal batterio Saccharopolyspora erythraea . A causa dei suoi effetti antibiotici , l'eritromicina viene utilizzata come sostanza medicinale .

Il componente principale è l'eritromicina A, insieme a un massimo del 5% di eritromicina B e una quantità minore di eritromicina C. Chimicamente, l'eritromicina è uno dei glicosidi , farmacologicamente è uno degli antibiotici macrolidi . L'eritromicina è usata per trattare le infezioni da germi gram-positivi ( streptococchi , stafilococchi ), germi anaerobi ( propionibatteri , corinebatteri ) e micoplasmi .

storia

Nel 1949 lo scienziato filippino Abelardo Aguilar inviò campioni di terreno dalla provincia di Iloilo al suo datore di lavoro, l'azienda farmaceutica Lilly . Lì, un gruppo di lavoro guidato da James M. McGuire ha isolato l' eritromicina dai filtrati di coltura come prodotto metabolico di Streptomyces erythreus (oggi Saccharopolyspora erythraea ). Commercializzato come Ilosone dal 1952 , Lilly ha ricevuto il brevetto USA 2.653.899 per questo composto nel 1953 . Altri nomi commerciali erano Erycinum ( Schering ) ed Erythromycin ( Abbott ). La sintesi totale dell'eritromicina è stata ottenuta da Robert B. Woodward e collaboratori nel 1981 partendo dall'acido 4-benzilossibutirrico e dal thian-4-one .

Meccanismo di azione

L'eritromicina inibisce il processo di traslocazione durante la traduzione, che è catalizzato dal fattore di allungamento EF-G. EF-G ha la funzione di una GTPasi , cioè fa sì che GTP si scomponga in PIL + P _i . L'energia rilasciata nel processo viene utilizzata per staccare le molecole di tRNA libere dal ribosoma e quindi consentirgli di muoversi. La mancanza del fattore di allungamento impedisce la biosintesi delle proteine .

L'eritromicina agisce contro i germi gram-positivi, contro alcuni germi gram-negativi ( Bordetella , Legionella , Chlamydia ) nonché contro i micoplasmi e alcune rickettsie . È un antibiotico a spettro ristretto.

Informazioni cliniche

aree di applicazione

Lo spettro di attività dell'eritromicina è paragonabile allo spettro di attività di alcune penicilline , il che si traduce in aree di applicazione simili. L'eritromicina può quindi essere utilizzata in caso di allergia agli antibiotici β-lattamici o se la resistenza ne impedisce l'uso.

La terapia orale è indicata per da patogeni eritromicina-sensibili malattie infettive causate dell'orecchio, del naso e della regione dell'orecchio ( otite , sinusite ), delle vie aeree profonde ( bronchite , polmonite ), della congiuntiva nell'erisipela ( Erisipela ), difterite , forme gravi di Acne vulgaris e alcune forme di uretrite. Quando non è possibile somministrare altri antibiotici (più efficaci), ad es. B. nell'allergia alla penicillina, l'eritromicina è indicata anche per il trattamento delle infiammazioni della gola ( faringite ) o delle tonsille ( tonsillite ), della scarlattina o della sifilide .

Se la somministrazione orale non è possibile, l'eritromicina può essere somministrata per via parenterale.

Topicamente , l'eritromicina è utilizzata in particolare nel trattamento delle forme infiammatorie dell'acne .

L'eritromicina può essere utilizzata anche per i disturbi della motilità e dello svuotamento dello stomaco quando i farmaci di prima linea metoclopramide e domperidone non migliorano. Tuttavia, l' uso dell'eritromicina come procinetico avviene nelle condizioni di uso off-label . L'eritromicina si lega al recettore della motilina già in dosi subantibiotiche e quindi favorisce la peristalsi gastrointestinale, rilassa i muscoli pilorici e coordina le attività motorie dello stomaco e del duodeno.

Interazioni ed effetti collaterali

L'eritromicina è un inibitore del citocromo P450 3A4 , 3A5 e 3A7. Pertanto, la biotrasformazione di farmaci che coinvolgono questo enzima, ad es. B. ciclosporina , diazepam , lidocaina , warfarin e molti altri. a., alterato, che porta all'accumulo di sostanze attive e all'intensificazione degli effetti principali e collaterali.

L'eritromicina è ben tollerata; gli effetti indesiderati più comuni sono lievi disturbi gastrointestinali. L'eritromicina è un potente procinetico che accelera lo svuotamento gastrico. Molto raramente si verificano reazioni anafilattiche , tinnito o perdita dell'udito o sordità per lo più temporanee.

Tuttavia, possono verificarsi aritmie cardiache anche a causa del prolungamento del tempo QTc .

Informazioni chimiche e farmaceutiche

Ciò che le eritromicine hanno in comune è un anello lattonico a 14 membri senza doppi legami (struttura eritronolidica). Questo è metil-ramificato ad ogni secondo atomo di carbonio ed è legato glicosidicamente in C-6 con l'amminozucchero desosamina e in C-4 con uno zucchero neutro (eritromicina A e B: cladinosio , eritromicina C e D: micorosio ).

L'eritromicina A è poco solubile in acqua e forma cristalli da incolori a leggermente giallastri.

Le eritromicine sono stabili allo stato secco, ma si decompongono gradualmente in soluzione anche a temperatura ambiente. Quando riscaldato sopra i 60 ° C e in soluzioni acide o alcaline, la degradazione avviene rapidamente.

Struttura delle eritromicine

Eritromicina	Struttura generale	R 1	R 2
UN.		-OH	-CH 3
B.		-H	-CH 3
C.		-OH	-H

farmacocinetica

Eritromicina, micronizzata

L'eritromicina viene escreta principalmente nella bile con un'emivita da 1,5 a 2,5 ore. Pertanto la somministrazione è indicata ogni 6 ore.

Sali ed esteri

L'eritromicina base non è acido stabile, per cui per il trattamento orale con forme di dosaggio a rivestimento enterico è necessario venire o applicazione ma derivati ​​acido-resistenti dell'eritromicina utilizzati nella produzione di farmaci: così sono gli esteri del gruppo idrossi al C- 2' delle Desoxamins, eritromicina stearato ed eritromicinetil succinato ed eritromicina estolato, il sale dodecilsolfato dell'eritromicina propionato, utilizzato in compresse, capsule e sospensioni. Gli esteri sono profarmaci perché il gruppo 2'-OH libero dell'aminozucchero è importante per il legame.

I sali solubili in acqua come l'eritromicina lattobionato vengono utilizzati per la produzione di forme di dosaggio parenterali .

L'eritromicina come base libera viene utilizzata in preparati da utilizzare esternamente, ad esempio in soluzioni alcoliche, basi gel , creme o unguenti (es. per la terapia topica dell'acne).

Altri derivati

L'eritromicina è la sostanza principale negli antibiotici macrolidi. Il 7- O -metil-eritromicino ( claritromicina ) ed eritromicina-9 - {( E ) - O - [(2-metossietossi) metil] ossima} ( roxitromicina ) sono ottenuti da eritromicina da parziale sintesi .

L' azitromicina anello-sostituita differisce dall'eritromicina A in quanto la struttura eritronolidica è espansa da un atomo di carbonio tra C-9 e C-10, la funzione carbonilica al C-10 è stata sostituita da un gruppo metilammino (azalide).

Anche la claritromicina , la roxitromicina e l' azitromicina sono usate come farmaci.

biosintesi

Il complesso enzimatico

Il precursore dell'eritromicina è sintetizzato da una polichetide sintasi modulare. Tale enzima ha numerosi centri attivi , organizzati in più moduli, che costruiscono la struttura del carbonio come su una catena di montaggio. L'enzima deossieritronolide B sintasi (DEBS), coinvolto nella biosintesi dell'eritromicina A in Saccharopolyspora erythraea , è costituito da 6 moduli, un modulo di carico e un modulo di rilascio (8 in totale). Ci sono 28 centri attivi nel grande complesso enzimatico:

Nel modulo di caricamento, il propionil-CoA viene caricato sull'enzima DEBS con eliminazione di HS-CoA . Sei ulteriori gruppi propionilici vengono aggiunti e modificati sui sei moduli fino a quando non è presente una catena C15. Il substrato si muove linearmente attraverso i moduli, paragonabile al lavoro della catena di montaggio. Il modulo di rilascio ciclizza la catena a un eterociclo lattonico a quattordici membri, 6-desossieritronolide B (6dEB). Questo lattone viene rilasciato dall'enzima e modificato in eritromicina A in pochi passaggi.

I singoli centri attivi

Di seguito viene brevemente spiegata la funzione dei centri attivi. I tipi di reazione sono tra parentesi:

• L'ACP ancora il substrato con il complesso enzimatico tramite un tioestere .

• AT trasferisce il substrato agli ACP appropriati. ( Transesterificazione )

• KS prende il substrato da ACP e lo accoppia con un altro gruppo propionilico. ( Transesterificazione e condensazione di esteri )
• KR riduce un β-chetotioestere a un β-idrossitioestere. ( Riduzione )

• Il DH elimina l'acqua da un -idrossitioestere e crea un α-β-tioestere insaturo. ( Eliminazione / disidratazione )

• ER idrogena il tioestere α-β-insaturo sul doppio legame . ( Idrogenazione )

• TE ciclizza il substrato a lattone. (Transesterificazione)

Fornitura e accoppiamento di gruppi propionilici

Lo scheletro carbonioso è costituito solo da gruppi propionilici. La cellula inizia con propionil-CoA. Tutti gli altri gruppi propionilici sono ottenuti da metil-malonil-CoA . Lo schema seguente mostra l'accoppiamento di due unità propioniliche. I numeri nel pedice degli enzimi si riferiscono al modulo. 0 = modulo di caricamento, 1 = modulo 1 (vedi schema sopra).

Nel modulo di caricamento, AT _{0 trasferisce il} propionile dal propionil-CoA all'ACP ₀ . Infine, il propionile viene trasferito a KS ₁ nel modulo 1. Nel modulo 1, il metil-malonile dal metil-malonil-CoA viene ancora trasferito all'ACP ₁ da AT ₁ . Il metil-malonil-ACP ₁ viene quindi decarbossilato ad enolato e può attaccare nucleofilamente il propionil-S-KS ₁ . Questa reazione corrisponde ad una condensazione di estere di Claisen (tio) .

percorso di reazione

Lo schema seguente mostra l'intero percorso di reazione dal propionil-CoA al 6-dEB e infine all'eritromicina A. La fornitura di metil-malonil-S-ACP non è più esplicitamente mostrata.

Nomi commerciali

Monopreparati

AknedermEry (D), Aknefug-EL (D), Aknemycin soluzione/unguento (D), Aknilox (CH), Erios (CH), Eryaknen (D, A, CH), Eryfluid (A), Erythrocin (A), Inderm (D), Infectomia (D), Meromicina (A), Pediatrocina (D), Sanasepton (D), Stiemicina (D), numerosi generici (D, A, CH)

Preparazioni combinate

Aknemycin Emulsione / Plus / Unguento (D, A, CH), Isotrexin (D, A), Zineryt (D)

Medicina Veterinaria

Eritrocina vet., Eritrocina, Eritromicintiocianati, Erytrotil

letteratura

• Lista Rossa - elenco dei farmaci per la Germania . Rote Liste Service ( Rote-liste.de [accessibile l'8 luglio 2011] èrichiesta la password DocCheck ). 
• Commissione Europea della Farmacopea (Ed.): Farmacopea Europea (Pharmacopoea Europaea, Ph.Eur.) . 

link internet

• Informazioni su MedlinePlus

Evidenze individuali

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