prostaglandine

Le prostaglandine sono composti chimici del gruppo degli eicosanoidi . Agiscono come ormoni tissutali nell'organismo umano e animale superiore e si verificano ovunque nell'organismo con diverse strutture e funzioni. Sono particolarmente ricchi di sperma .

Formula di struttura dell'acido prostanoico

La struttura chimica di base delle prostaglandine (PG) è l'acido prostanoico. Tre polinsaturi C 20 - acidi grassi vengono ogni materiale di partenza per la biosintesi delle prostaglandine.

A causa dei loro diversi effetti fisiologici e fisiopatologici, l'uso delle prostaglandine e dei loro derivati ​​strutturali sintetici è di interesse terapeutico.

scoperta

Il nome prostaglandina deriva dall'inglese prostata ( ghiandola prostatica ). Nel 1935 le prostaglandine furono isolate e descritte per la prima volta nello sperma umano dal fisiologo svedese Ulf von Euler , e indipendentemente da questo da M. W. Goldblatt . All'epoca si credeva che fossero una parte specifica della secrezione prostatica , ma in seguito si scoprì che queste sostanze vengono rilasciate da un'ampia varietà di parti del corpo, compresa la ghiandola vescicolare . Le prostaglandine si trovano anche nelle perdite mestruali, nel cervello, nei polmoni, nei reni e nel pancreas.

Nel 1962 gli scienziati svedesi Sune Bergström e Bengt Ingemar Samuelsson hanno isolato i derivati cristallizzabili , che sono classificati in base alla loro solubilità come PGE (solubili in etere) o PGF (solubili in fosfato; notazione svedese). Nel 1982, i due e il britannico John Robert Vane hanno ricevuto insieme il Premio Nobel "per il loro lavoro pionieristico sulle prostaglandine e sulle relative sostanze biologicamente attive".

Fuori organismi superiori, prostaglandina A 2 (PGA 2 ) è stato trovato nei Caraibi corallo corno Plexaura homomalla .

biosintesi

Biosintesi in due fasi di PGH 2 da acido arachidonico
Biosintesi delle più importanti prostaglandine e trombossani di serie II da PGH 2 (dopo)

La sintesi delle prostaglandine e il metabolismo dei grassi sono strettamente correlati. Dal metabolismo dei grassi polinsaturi arriva tre C 20 - gli acidi grassi , sono i materiali di partenza per la prostaglandina:

Con la partecipazione delle cicloossigenasi ( COX-1 e COX-2 ) e delle prostaglandine sintasi , vengono prodotte le prostaglandine delle serie I, II e III. Il fattore decisivo qui è l'introduzione di una molecola di ossigeno e la successiva formazione di un anello con cinque atomi di carbonio.

Se c'è un disturbo della biosintesi negli acidi grassi omega-3 e omega-6, le prostaglandine di serie I e di serie III non possono essere formate. Le prostaglandine di serie II non vengono colpite perché la materia prima acido arachidonico si trova in ogni grasso animale ed è sempre presente anche l'enzima cicloossigenasi .

Terminologia e classificazione

Le prostaglandine si dividono in tre gruppi principali, a seconda del punto di partenza della biosintesi:

  • Prostaglandine di serie I ( dall'acido diomogammalinolenico ), riconoscibili dal numero indice 1: tra l'altro, hanno un forte effetto antinfiammatorio e riducono la coagulazione del sangue. Esempi di PG in questa serie sono:
  • Le prostaglandine di serie II ( dall'acido arachidonico ) hanno indice numero 2: il loro effetto è opposto a quello delle prostaglandine di serie I. Promuovono l'infiammazione, restringono i vasi sanguigni , aumentano la coagulazione del sangue e aumentano la percezione del dolore. Attivano le misure necessarie nel corpo per reagire a ferite o altre lesioni.
Le prostaglandine di serie II includono:
  • Prostaglandine di serie III (da acido eicosapentaenoico ), numero indice 3: oltre a varie altre funzioni, riducono la formazione di prostaglandine di serie II e sono quindi spesso descritte come antinfiammatorie.

I numeri indice significano: 1 = Δ 13 E , 2 = Δ 5 Z , 13 E e 3 = Δ 5 Z , 13 E , 17 Z

I PG naturali e biologicamente attivi hanno un gruppo 15 ( S ) -idrossi. A seconda del numero e della posizione degli atomi di ossigeno e della posizione del doppio legame nell'anello ciclopentano , i PG sono identificati da lettere.
I simboli significano: A = 9-Oxo-10-deidro-, B = 9-Oxo-8 (12) -deidro-, C = 9-Oxo-11-deidro-, D = 9-Oxo-10-deidro- , E = 9-idrossi-11-osso-, F = 9,10-diidrossi-, G e H = 9,11-perossido-, I = 6,9-epossi-11-idrossi- e J = 11-osso - 8 (9) -deidro-

Strutturalmente correlati al PG sono i trombossani (TX), che derivano dal PGH integrando un atomo di O in C-11 nell'anello ciclopentano.

Meccanismo di azione

Le prostaglandine modulano i sistemi del secondo messaggero . Il suo effetto è estremamente vario, poiché varia tra le diverse prostaglandine e talvolta è persino mediato in modo diverso per una prostaglandina da diversi recettori.

Recettori prostaglandina appartengono al gruppo di recettori di membrana G-proteina-accoppiati . Sono indicati dalla lettera “P” e dal prefisso “D”, “E”, “F”, “I” o “T” per indicare una preferenza per le prostaglandine D, E, F, I o trombossani. Nel 2004 erano stati identificati quattro sottotipi del recettore EP: da EP1 a EP4.

Inoltre, ci sono alcune prostaglandine (ad es. PGJ 2 ) che possono attivare i recettori nucleari della classe PPAR, che inibiscono la chinasi IκB e quindi inibiscono la via NF-κB . A causa della sua struttura ammidica, il bimatoprost, che deriva dal PG F2α , non agisce sui recettori PG, ma sui recettori prostamidici .

Gli effetti in dettaglio sono presentati negli articoli principali sulle singole prostaglandine.

Influenza sull'effetto delle prostaglandine

Video: azione delle prostaglandine nella fase di sviluppo di un'infiammazione

L'obiettivo principale della ricerca farmaceutica è sulle prostaglandine dell'acido arachidonico (serie II), poiché queste sono responsabili del dolore , della coagulazione del sangue , dell'infiammazione e di altri processi fisiologici e fisiopatologici. Vari quadri clinici, soprattutto cronici, come reumatismi , asma , condizioni dolorose, allergie e ipertensione arteriosa si presentano con il coinvolgimento delle prostaglandine di II serie. Lo scopo è inibire l'effetto delle prostaglandine di serie II. I farmaci tipici che funzionano qui sono i farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio l'acido acetilsalicilico ). Tuttavia, tali farmaci non solo inibiscono le prostaglandine di serie II, ma anche le loro controparti naturali delle serie I e III.

Le misure dietetiche sono utilizzate anche per cercare di influenzare l'espressione delle prostaglandine in tutte e tre le serie. Vengono descritti:

  1. assorbimento diretto dei substrati, vale a dire DGLA (ad esempio trovato nell'olio di enotera ), EPA (ad esempio nell'olio di pesce ) o AA,
  2. La velocità di sintesi dell'AA è influenzata dall'acido linolenico ( nell'olio di lino ), dall'acido oleico (ad esempio nell'olio d'oliva ) o da altre sostanze che legano l'enzima che forma l'AA delta-5-desaturasi.

Panoramica delle prostaglandine e degli analoghi di uso medico

Formula di struttura della PGE 1 (Alprostadil)
Formula strutturale di PGE 2 (dinoprostone)

Delle prostaglandine naturali (PG) che è PGE 1 ( nome generico : alprostadil), PGE 2 (nome generico: dinoprostone), PGF 2α (nome generico: dinoprost) e IGP 2 ( prostaciclina , nome generico: epoprostenolo) utilizzate a scopo terapeutico. Gli effetti specifici di diversi discendenti sintetici delle prostaglandine sono utilizzati anche in aree di applicazione in varie specialità mediche.

Effetto cardiovascolare

L'attività vasoattiva e inibente l'aggregazione piastrinica del PG viene utilizzata in angiologia (medicina vascolare) per migliorare il flusso sanguigno in occlusioni vascolari arteriose problematiche o vasocostrizione; vi sono inoltre campi di applicazione in urologia, cardiologia e medicina d'urgenza. I principi attivi sono:

  • Alprostadil per il trattamento intra-arterioso della arteriopatia cronica occlusiva ( Prostavasin ), endovenoso per mantenere temporaneamente la pervietà del dotto arterioso Botalli nei neonati con cardiopatie congenite ( Minprog ) o topico per il trattamento della disfunzione erettile ( Caverject , Muse )
  • Prostaciclina per il trattamento parenterale dell'ipertensione polmonare ( Veletri )
  • la prostaciclina analogo sintetico iloprost per il trattamento parenterale di thrombangiitis obliterante ( iloprost ) e per il trattamento inalazione di ipertensione polmonare primaria ( Ventavis ).
  • Treprostinil , anche un analogo della prostaciclina, usato per trattare l'ipertensione arteriosa polmonare ( Remodulin ); viene infuso per via sottocutanea o endovenosa.

Effetto sull'acido gastrico e sulla secrezione di muco

In gastroenterologia , l' analogo della PGE 1

  • Misoprostolo utilizzato per la prevenzione del danno della mucosa gastrica durante l'uso a lungo termine di farmaci antinfiammatori non steroidei ( Cytotec ).

È efficace per via orale e può essere somministrato anche in associazione fissa con diclofenac .

Effetto sull'utero e sulla cervice

In ginecologia , i seguenti principi attivi sono indicati per i loro effetti di contrazione dell'utero e di ammorbidimento del collo dell'utero:

  • Dinoprostone ( Minoprost E2 ), applicato vaginale, per indicazione medica induzione del travaglio induzione del travaglio in donne in gravidanza con acerba cervice o per l'apertura di maturazione cervicale in gravidanza. Viene utilizzato off-label per indurre il travaglio come supporto in caso di aborto con farmaci .
  • Misoprostolo per il trattamento orale delle complicanze emorragiche , per l'induzione del travaglio, per indurre un aborto spontaneo e per supportare l' aborto medico . Queste applicazioni ginecologiche o ostetriche sono in gran parte eseguite off-label, in quanto sono approvate solo in pochi paesi.
  • Il derivato della PGE 2 Sulproston somministrato per via endovenosa ( Nalador ) per indurre l' aborto o il parto in caso di morte fetale intrauterina ( nati morti ), e anche per inibire il sanguinamento atonico postpartum .
  • Gemeprost , un altro analogo della PGE 2 , applicato per via vaginale per ammorbidire ed espandere la cervice in preparazione all'evacuazione dell'utero nelle donne non gravide e in gravidanza.

Effetto sul corpo luteo

  • PGF 2α ( dinoprost ) e
  • i suoi analoghi cloprostenolo e luprostiolo hanno forti proprietà luteolitiche . Vengono somministrati in medicina veterinaria (ad es. suini, bovini, cavalli) per via intramuscolare per spostare il tempo dell'estro e dell'ovulazione, nonché per interrompere la gravidanza e indurre il travaglio.

Effetto sull'occhio

Gli analoghi sintetici del PGF 2α abbassano la pressione intraoculare (IOP) migliorando il deflusso dell'umore acqueo . Sono quindi utilizzati in oftalmologia per abbassare l'aumento della pressione intraoculare nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto (glaucoma) e ipertensione oculare . Essere usato:

Le sostanze possono essere utilizzate anche in combinazione con il timololo betabloccante se le singole sostanze non sono sufficientemente efficaci. Negli Stati Uniti, il bimatoprost è approvato anche per il trattamento dei disturbi della crescita delle ciglia ( Latisse ). Si dice anche che il cloprostenolo, che viene utilizzato cosmeticamente ( siero per la crescita delle ciglia ), abbia un effetto di promozione della crescita delle ciglia .

letteratura

  • Peter Welzel: Prostaglandine . In: La chimica nel nostro tempo . nastro 7 , n. 2 , 1973, pag. 43-48 , doi : 10.1002/ciuz.19730070203 .
  • Berg / Tymoczko / Stryer: Biochimica. /, 5a edizione, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2003, ISBN 3827413036 .
  • Mutschler, Ernst: effetti della droga Mutschler. Farmacologia, farmacologia clinica, tossicologia. 10a edizione, Stoccarda 2013.

Evidenze individuali

  1. ↑ Da Euler US: Informazioni sulla sostanza specifica che abbassa la pressione sanguigna della secrezione della prostata umana e delle vescicole seminali . In: Wien Klin Wochenschr . 14, n. 33, 1935, pp. 1182-3. doi : 10.1007/BF01778029 .
  2. ^ Goldblatt MW: Proprietà del plasma seminale umano . In: J Physiol . 84, n. 2, maggio 1935, pp. 208-18. PMID 16994667 . PMC 1394818 (testo completo gratuito).
  3. ↑ Bergström e Samuelsson: Isolamento della prostaglandina E 1 dal plasma seminale umano. Prostaglandine e fattori correlati. (PDF; 744 kB) In: J. Biol. Chem. 1962 (9); 237: 3005-6; PMID 13867832 ( accesso al testo completo gratuito).
  4. ↑ Donald J. Gerhart: Prostaglandina A 2 : un agente di difesa chimica nella gorgonia caraibica Plexaura homomalla . Mar. Eco. Prog. Ser., Vol. 19, 1984; Pagg. 181-187.
  5. ^ Simmons DL, Botting RM e Hla T: Isoenzimi della cicloossigenasi: la biologia della sintesi e dell'inibizione delle prostaglandine. (PDF; 2.0 MB) Recensioni farmacologiche 2004; 56 (3): 387-437; PMID 15317910 .
  6. ↑ a b E. Teuscher: Medicinali biogeni. 5a edizione, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 1997, pagina 411.
  7. ↑ Hu et al.: Tipi di grassi alimentari e rischio di malattia coronarica: una revisione critica J Am Coll Nutr. 2001 febbraio 20 (1): 5-19. PMID 11293467
  8. ↑ Cheng Z et al. Effetto degli acidi grassi polinsaturi della dieta sulla sintesi delle prostaglandine uterine nella mucca. J endocrinolo. 2001 dicembre 171 (3): 463-73, PMID 11739012 .
  9. ↑ Tabella degli alimenti con AA .
  10. ↑ Rosenthal et al.: Gli effetti degli acidi grassi trans sulla desaturazione dell'acil delta 5 da parte dei fibroblasti della pelle umana. Lipidi. 1984 novembre 19 (11): 869-74. PMID 6521610
  11. ↑ margarina-institut.de: Metabolismo degli acidi grassi insaturi ( Memento del 3 novembre 2012 in Internet Archive ).
  12. ↑ G. Geisslinger et al.: Effetti del farmaco Mutschler: Pharmakologie - Klinische Pharmakologie - Toxikologie , 11a edizione, 2019. P. 969 f.

link internet

Wikibooks: Biosintesi di prostaglandine e leucotrieni  - Materiali per l'apprendimento e l'insegnamento