Morte cellulare programmata

La morte cellulare programmata è la morte fisiologica delle cellule in un organismo multicellulare . Questo è solitamente usato per rimuovere specificamente le cellule che non sono necessarie o ostruiscono lo sviluppo o la continuazione dell'esistenza dell'organismo.

L'opposto della morte cellulare programmata è la morte traumatica di una cellula ( necrosi ).

Panoramica

La morte programmata delle cellule, così come la loro crescita ( proliferazione cellulare ), è essenziale per l'autoregolazione di un organismo multicellulare. Un fallimento o una riduzione della morte cellulare programmata può portare alla formazione di tumori . Un aumento del tasso di morte cellulare può anche avere effetti negativi, ad es. B. attraverso lo sviluppo di malattie degenerative come la malattia di Huntington o la sclerosi laterale amiotrofica .

La morte cellulare programmata svolge un ruolo importante in particolare nel sistema immunitario . Le cellule T citotossiche eliminano le cellule infettate da virus o degenerate inducendo la morte cellulare programmata. Inoltre, quando i linfociti T e i linfociti B maturano , cellule potenzialmente autoreattive, ad es. h. Le cellule che attaccherebbero i tessuti del corpo vengono eliminate attraverso la morte cellulare programmata. Gli errori che si verificano durante questo processo possono portare a malattie autoimmuni come la sclerosi multipla o l'artrite reumatoide . Inoltre, dopo una risposta immunitaria di successo, le cellule T attivate che non sono più necessarie vengono rimosse mediante morte cellulare programmata.

La morte cellulare programmata fu descritta per la prima volta nel 1842 osservando l' ontogenesi dei vertebrati . Carl Vogt ha osservato che durante lo sviluppo degli anfibi, i tessuti indesiderati, come code o piedi palmati, vengono specificamente scomposti attraverso la morte cellulare. Questa morte cellulare "normale" fu presto rilevata anche nell'ontogenesi di altri vertebrati e invertebrati ( Invertebrata ). Il termine spesso usato apoptosi è stato introdotto nel 1972 e aveva lo scopo di differenziare la morte cellulare naturale durante l'ontogenesi dalla necrosi .

Tipi di morte cellulare programmata

L'International Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) ha effettuato un cambio di paradigma nel 2012: i tentativi morfologici di definizione che erano stati comuni fino ad allora hanno causato problemi perché le cellule possono apparire simili nonostante i diversi programmi e i progressi tecnici hanno permesso di ottenere sempre migliori conoscenze sulle cellule morenti in biochimica. Pertanto, c'è stato un passaggio alle definizioni molecolari. Di seguito, vengono presentate per prime le definizioni NCCD dei principali tipi di morte, seguite dalle definizioni proposte dal comitato per i casi speciali.

Tipi principali

Apoptosi estrinseca

Questo programma di morte cellulare è attivato sia da messaggeri di stress extracellulari che si legano a specifici recettori di morte nella membrana cellulare, sia dalla perdita di segnali di supporto vitale che vengono percepiti da altri recettori. Tutti i recettori di morte hanno al loro interno (nel citoplasma) un lungo dominio di morte di 80 amminoacidi, che viene attivato da un cambiamento conformazionale del recettore quando il segnale di morte è legato e innesca una catena di segnali nella cellula che alla fine porta alla morte e l'ordinato smaltimento della cellula.

In questa catena segnale sono coinvolte le caspasi , enzimi tipici dell'apoptosi, che tagliano altre proteine ​​dietro un certo amminoacido. In alcune cellule, l'esterno delle due membrane mitocondriali è perforato, così che i mitocondri diventano inoperabili e allo stesso tempo rilasciano proteine ​​tossiche nel citoplasma. Tra questi, il citocromo c svolge un ruolo particolare: nel citoplasma innesca la formazione di un complesso di molte proteine, l' apoptosoma , che a sua volta attiva le caspasi, che scindono le proteine ​​nella cellula. In altre cellule, come i linfociti , le caspasi che causano la morte cellulare vengono attivate senza prima distruggere la membrana mitocondriale esterna.

Le caspasi sono anche coinvolte nell'apoptosi, che non è innescata dal legame dei segnali di morte ma dalla perdita dei segnali di supporto vitale.

Apoptosi intrinseca

Questo programma è attivato da segnali di stress intracellulari come danni al DNA, stress ossidativo o accumulo di proteine ​​mal ripiegate. Contemporaneamente a queste cascate di segnali pro-apoptotici che promuovono il programma di morte, spesso vengono avviati processi anti-apoptotici concorrenti, cioè di sostegno alla vita, che hanno lo scopo di eliminare lo stress cellulare in modo non fatale. I segnali convergono nei mitocondri e lì sono sfalsati: se predominano i segnali di morte, la membrana mitocondriale esterna viene perforata in modo che la cellula esaurisca l'energia, le sostanze tossiche dai mitocondri entrano nel citoplasma e le specie reattive dell'ossigeno (ROS) si accumulano, che a loro volta amplificano i segnali pro-apoptotici.

Come nell'apoptosi estrinseca, questa è seguita dalla formazione di un apoptosoma e dall'attivazione delle caspasi. Altri enzimi tagliano i filamenti di DNA nel nucleo cellulare. Quindi alcuni dei processi sono dipendenti dalla caspasi, altri no. Pertanto, questo tipo di morte cellulare non può essere fermato da agenti inibitori della caspasi, ma solo un po' ritardato.

Necroptosi

La forma più lunga e attualmente più conosciuta di necrosi regolata : la necrosi, convenzionalmente intesa come morte cellulare traumatica, può anche avvenire in modo regolato. Determinati danni al DNA o il legame di segnali di morte esterni come il fattore di necrosi tumorale α ai recettori di morte sono fattori scatenanti . In questo modo, la morte cellulare a seguito degli stimoli descritti può avvenire anche in assenza del sistema delle caspasi. Questo è mediato dagli enzimi RIP1, RIP3 e MLKL. RIP sta per "chinasi proteica che interagisce con il recettore" e MLKL per "chinasi lineare mista come la pseudochinasi". Esattamente quali processi danneggiano la cellula dopo l'attivazione di MLKL è oggetto di ricerca attuale.

Morte cellulare autofagica

Negli organismi adulti, la morte cellulare e l' autofagia - un programma per salvare le cellule riciclando strutture non vitali, ad esempio in situazioni di carenza - sono per lo più programmi opposti e bloccanti. Durante lo sviluppo di un organismo, tuttavia, l'autofagia spesso termina con la morte della cellula; quindi può essere visto come una forma di morte cellulare programmata.

Catastrofe mitotica

Se si verificano errori irreparabili durante la divisione del nucleo cellulare o la mitosi , viene avviato un programma per prevenire la formazione di cloni cellulari con corredi cromosomici incompleti o non correttamente organizzati, che potrebbero trasformarsi in tumori. Il programma provoca la morte o la senescenza della cellula .

casi speciali

Anoikis

Non è stato ancora stabilito un equivalente tedesco per questa espressione, che significa "non ospitato". Molte cellule della nostra pelle, ad esempio, hanno bisogno del contatto con una matrice extracellulare e i segnali di sopravvivenza che emette (ad esempio l' integrina e il fattore di crescita epidermico ) per prosperare. Se perdono il contatto, entrano. L'esecuzione di questo programma è simile all'apoptosi intrinseca.

entosi

Inoltre, non esiste ancora una germanizzazione per morte per consumo da parte di un non fagocita, che si osserva principalmente nei tumori. Secondo il NCCD, devono essere soddisfatte tre condizioni: 1. La cellula entangled non deve fuoriuscire dal fagosoma dell'altra cellula e deve essere scomposta dal suo lisosoma . 2. Entrambe le cellule coinvolte sono dello stesso tipo; i fagociti professionali non sono coinvolti. 3. Le sostanze con le quali si può bloccare l'apoptosi intrinseca caspasi-dipendente o -indipendente non arrestano il processo.

Parthanatos

La parola tronco descrive una morte (dal greco thanatos ) da parte dell'enzima poli (ADP-ribosio) polimerasi 1 , o PARP1 in breve. Di solito aiuta a riparare i danni al DNA, ma quando è iperattivato, la cellula perde troppo NAD ⁺ e ATP e viene rilasciato il fattore di induzione dell'apoptosi (AIF). Questo programma di morte viene eseguito tra l'altro in ictus, diabete, infiammazione e malattie neurodegenerative, è indipendente dalle caspasi ed è forse una delle necrosi regolate.

piroptosi

Descritto per la prima volta nel caso dei macrofagi infetti da Salmonella, questo programma di morte non è affatto limitato ai macrofagi e alle infezioni batteriche (anche con Shigella, Listeria, Pseudomonas, ecc.). Le cellule piroptotiche possono assomigliare sia alle cellule necrotiche che a quelle apoptotiche. In essi viene attivato l'enzima caspasi-1 e non è ancora chiaro se questa sia una forma speciale di apoptosi intrinseca dipendente dalla caspasi. Le interleuchine IL-1β e Il-18 che promuovono l'infiammazione e la febbre (pirogene) sono coinvolte nella sua esecuzione .

NETose

I neutrofili e gli eosinofili possono essere stimolati da stimoli come le molecole batteriche a rilasciare le cosiddette reti extracellulari neutrofile (in breve NET), che consistono principalmente nel contenuto dei loro nuclei cellulari come DNA e istoni e hanno un effetto antimicrobico. In condizioni fisiologiche, le cellule non muoiono nonostante la perdita di parte del loro nucleo. Tuttavia, quando viene stimolato con determinati composti artificiali, in alcuni neutrofili viene attivato uno speciale programma di morte, il NETose. È spesso, ma non sempre, associato al rilascio di NET, non è dipendente dalla caspasi, ma dipende dalla formazione enzimatica di iperossidi e da parti del macchinario autofagico. È in parte simile alla morte cellulare autofagica e in parte alla necrosi regolata.

cornificazione

Le cellule dello strato esterno della nostra epidermide muoiono in modo controllato e formano così lo strato corneo : uno strato di cheratinociti morti, che sono costituiti in gran parte da alcune proteine ​​come la cheratina e i grassi e rendono la pelle stabile, elastica, elastica e acquosa -repellente. È vero che anche altre cellule subiscono una differenziazione terminale simile, come i globuli rossi o le cellule dell'epitelio del cristallino, che nel processo perdono i loro nuclei cellulari. Ma a differenza di questi, i cheratinociti non possono successivamente morire a causa dello stress. Pertanto, la cheratinizzazione è vista come un programma di morte separato.

Fasi della morte cellulare programmata

Il NCCD divide la morte cellulare regolata in tre fasi e nove passaggi.

I primi passi fanno parte della fase reversibile e possono essere prevenuti o fermati da adeguate misure citoprotettive, cioè di protezione cellulare:

1. Interruzione dell'omeostasi
2. vie di segnalazione precoce
3. Punto di non ritorno

Segue la fase irreversibile , in cui le misure citoprotettive non danno più frutti:

1. vie di segnalazione tardive
2. cause immediate o effettori di morte cellulare regolata
3. morte cellulare primaria

Nella terza, la fase evitabile , la morte cellulare si diffonde al vicinato se non viene prevenuta, ad esempio con i farmaci:

1. Rilascio di segnali di pericolo ( pattern molecolari associati al danno , DAMP)
2. Reazioni infiammatorie
3. Inizio della morte cellulare secondaria regolata (in parte direttamente dai DAMP, in parte dall'infiammazione)

I fallimenti nei tentativi di rallentare l'eccessiva morte cellulare programmata, ad esempio utilizzando inibitori della caspasi, sono presumibilmente dovuti al fatto che iniziano nella fase irreversibile e arrestano solo parte dei processi di morte paralleli. Le caspasi non sono probabilmente responsabili della morte cellulare primaria, ma piuttosto della perdita di ATP e dell'interruzione dell'equilibrio redox, che disattivano numerosi enzimi e danneggiano gli organelli e le membrane cellulari.

Più promettente è il rafforzamento dei segnali di sopravvivenza, che competono con i segnali del programma di morte precoce all'inizio del processo di morte, subito dopo il disturbo dell'omeostasi. Interventi in fase tardiva possono essere comunque utili se impediscono il rilascio di DAMP e quindi la diffusione della morte al tessuto limitrofo.

link internet

• Panoramica della morte cellulare programmata e dell'apoptosi (PDF)
• M. Lamkanfi, M. Kalai, P. Vandenabeele: Caspase-12: una panoramica , (inglese)

Evidenze individuali

1. ↑ Carl Vogt: Indagini sulla storia dello sviluppo dell'ostetrica croete (Alytes obstetricans) . Jent e Gassman, Soletta 1842 ( testo completo nella ricerca libri di Google). 
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3. ↑ L. Galluzzi, I. Vitale, JM Abrams, ES Alnemri, EH Baehrecke: definizioni molecolari delle subroutine di morte cellulare: raccomandazioni del Comitato per la nomenclatura sulla morte cellulare 2012 . In: Morte cellulare e differenziazione . nastro 19 , n. 1 , 1 gennaio 2012, ISSN  1350-9047 , pag. 107–120 , doi : 10.1038 / cdd.2011.96 , PMID 21760595 , PMC 3252826 (testo completo gratuito) - ( nature.com [consultato il 22 maggio 2017]). 
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5. ↑ L. Galluzzi, JM Bravo-San Pedro, I. Vitale, SA Aaronson, JM Abrams: aspetti essenziali e accessori della morte cellulare: raccomandazioni del NCCD 2015 . In: Morte cellulare e differenziazione . nastro 22 , n. 1 , 1 gennaio 2015, ISSN  1350-9047 , pag. 58–73 , doi : 10.1038 / cdd.2014.137 , PMID 25236395 , PMC 4262782 (testo completo gratuito) - ( nature.com [consultato il 23 maggio 2017]).